Упаковка

Торговое название препарата: Иринотекан-Тева

Международное непатентованное название: ирипотекан (irinotecan)

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

В 1 мл раствора содержится:

активное вещество иринотекана гидрохлорида тригидрат 20,0 мг;

вспомогательные вещества: сорбитол, молочная кислота, натрия гидроксид 5%, хлористоводородная кислота 5%, вода для инъекций,

Описание

Прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета, без видимых включений.

Фармакотераневтическан группа: противоопухолевое средство - алкалоид Код ATX: L0IXX19

Фармакологические свойства Фармакодипам ика

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется ферментом карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит ирииотекан по своей активности. Ингнбируя топоизомеразу 1, иринотекан и его метаболит SN-38 вызывают линейные повреждения ДНК, что препятствует ее репликации в S-фазс клеточного цикла. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицнн-рсзистснтные лейкемии Р388).

Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность

и и гн би ровать ацети лхол и нэстеразу.

Фармакокинетика

Фармакокинетичсский профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. Объем распределения - 157 л/м Максимальная плазменная концентрация (Стад) иринотекана и SN-38 достигается к концу внутривенной инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 и составляет 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а площадь иод кривой «концентрация-время» (AUC) - 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл. В плазме крови иринотекан находится в основном в неизмененном виде. Препарат метабол изируется в печени двумя путями: под действием фермента карбоксилэстеразы до активного метаболита SN-38 с последующим глюкуронированием и под действием изофермента CYP3A4 с образованием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимой цитотоксической активностью обладает только SN-38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%. Средний период полувыведения препарата в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2,5 ч и в последней фазе - 14,2 ч. Среднее значение плазменного клиренса - 15 л/ч/м2. Выводится почками в неизмененном виде (в среднем 19,9%) и в виде метаболита SN-38 (0,25%). С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 пиокуропида. Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана. Выведение иринотекана снижено примерно на 40% у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5 - 3 раза.
Показании к применению

Местнораспросчраненный колоректальный рак:

•    и комбинации с фторурацилом н кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

•    в виде монотерапии у пациентов с прогрессированнсм заболевания после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

Противопоказания

•    Повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата.

•    Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости.

•    Выраженное угнетение костномозгового кроветворения.

•    Концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН).

•    Общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ >2.

•    Беременность и период лактации.

•    Детский возраст (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).

•    Почечная недостаточность (данные о безопасном применении у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют).

С осторожностью: общее состояние пациента, оцениваемое по шкале ВОЗ, равное 2, лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза, нейтропення, нарушение функции печени, одновременное применение пневмотоксичсскнх препаратов, терапия колониестимулнруюшими факторами, пожилой возраст, гиповолсмия, склонность к тромбозам и тромбоэмболиям.

Способ применении и дозы

Препарат предназначен только для взрослых.

Вводится в виде внутривенной ннфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет 125 мг/м2 поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузин с перерывом в 2 недели, а также 350 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии доза препарата Иринотекан-Тева составляет с

фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении - 125 мг/м2, при

введении путем продолжительной ннфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м2.

Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в

специальной литературе.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан-Тева от 125 мг/м2 до 100 мг/м2 и от 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а также снижение дозы от 125 мг/м2 до 100 мг/м2 и от 180 мг/м2 до 150 мг/м2 в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при предшествующей экстенсивной лучевой терапии, при показателе общего состояния пациента, оцениваемого по шкале ВОЗ, равное 2.

Введение препарата Иринотекан-Тева не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлении можно' отложить на 1-2
неделя. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая исгематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы препарата Иринотекаи-Тева и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания, или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекаи-Тева следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции печени Монотерапия

•    Если концентрация билирубина не превышает в 1,5 раза ВГН, то коррекция дозы не требуется, следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении.

•    Если концентрация билирубина превышает ВГН от 1,5 до 3 раз, то рекомендуемая доза препарата Ирин отекал-Те ва составляет 200 мг/м2, следует тщательно контролировать гематологические показатели пациента в связи с повышенным риском развития тяжелой нейтропении.

•    Если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза, то лечение иринотеканом проводить не следует.

Комбинированная терапия

Данные но применению иринотекана в режиме комбинированной терапии при нарушении

функции печени отсугствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Данные по применению отсутствуют.

Инструкции по приготовлению раствора для ни фузий

Раствор препарата Ирино гскан-Тсва следует приготовлять в асептических условиях. Необходимое количество препарата разбатшть в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен. Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузии) и в случае хранения при температуре 2-8 °С в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

Побочное действие

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто: >10%, часто: >1% - <10%, иногда: >0,1% - <1%, редко: >0,01% - <0,1%, очень редко: <0,01%, включая единичные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при назначении препарата в составе монотерамии; очень редко - образование антитромбоцитарных антител. Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов при монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 82,5%), в том числе у 22,6% пациентов она была тяжелой (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обрат мой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22-й день после окончания монотерапии и на 7-8 день мосле окончания применения препарата Иринотскан-Тсва в составе комбинированной химиотерапии.
Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенисй отмечалась у 6,2% и 3,4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапин имели место у 10,3% пациентов, у 5,3% пациентов они сочетались с тяжелой нейтропенисй при монотерапии и у 2% пациентов, получавших препарат Ирннотекан-Тева в составе комбинированной терапии.

При применении препарата Иринотскан-Тева в составе монотерапии анемия развилась у 58,7% пациентов. При применении препарата Иринотекан-Тева в составе комбинированной химиотерашш анемия наблюдалась у 97,2%.

При применении препарата Иринотекан-Тева в составе ионотерапии тромбоцитопения (<100000 клеток/мкл) наблюдалась у 7,4% (при комбинированной химиотерапии у 32,6%) пациентов. При применении препарата Иринотскан-Тева в составе комбинированной химиотерапии тяжелой громбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22-ому дню после окончания приема препарата.

Наблюдался один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - поздняя диарея; часто -тошнота, рвота, запор; иногда - псевдомсмбранозиый колит (в одном случае была выявлена С. difficile), кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение; редко - колит, включая тифлит, ишемический и язвенный колит, перфорация кишечника, анорексия, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, панкреатит. При применении препарата в качестве монотсрапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов (при комбинированной терапии у 13,1%). Среднее время до появления первого жидкого стула после введения препарата Иринотекан-Тева составило 5 дней. При применении препарата в качестве монотсрапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, имели место выраженные тошнота и рвота. При применении препарата Иринотскан-Тева в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже: у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно.

Острый холинергическай синдром, проявляющийся такими симптомами, как ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение артериального давления, браднкардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, мноз, слезотечение, слюнотечение наблюдался у 9% пациентов, получавших препарат Иринотскан-Тева в качестве монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии только у 1,4% пациентов. Все эти симптомы исчезали после введения атропина. Со стороны нервной системы: редко - непроизвольные мышечные сокращения, судороги, парестезии, астения, очень редко - транзиторные нарушения речи. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение артериального давления, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение артериального давления во время или после инфузии.

Со стороны органов дыхания: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты. Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - развитие анафилактического шока. Со стороны кожи и подкожно-жировой кпетчатки: очень часто - обратимая алопеция; иногда - легкие кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансам и паз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансамипаз, щелочной фосфатазы или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко -гнпокалиемня и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела; часто - повышенная утомляемость; редко - местные мостннфузионные реакции, присоединение вторичных инфекций.

Передозировка

Основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея. Специфический антидот к иринотекаиу неизвестен. При превышении терапевтической дозы в 2 раза возможен летальный исход. В случае передозировки пациента следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Так как нринотскан обладает ацстилхолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие с недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении нринотскана с миелосупрсссивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (ле й коп ени я, тромбо цитопе ни я).

При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и

лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии нринотеканом может увеличивать частоту или тяжесть диареи.

Совместное применение иринотекана и прохлорперазнна повышает вероятность проявления признаков акатнзин.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазспин, фенобарбитал и фенитоин) - концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.

Совместное применение иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и UGT1A1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.

Введение живых аттенуированных вакцин пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако иммунный ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

Препарат Иринотекан-Тсва не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Особые указания

Лечение препаратом Иринотекан-Тсва следует проводить в специализированных химиотсрамевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У пациентов, получающих препарат Иринотекан-Тева, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цнтотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 часов после введения препарата Иринотекан-Тсва (у большинства пациентов в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное
проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперашща в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, ио не более 48 часов нз-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более б эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыражснной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 часов, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейиой терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Ирннотскан-Тева.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела >38°С и количество нейтрофилов <1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

При развитии острого холннергического синдрома, признаками развития которого являются появление ранней диареи и совокупности таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, мноз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано назначение 0,25 мг атропина подкожно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холннергического синдрома, в том числе и в тяжелой форме, перед назначением препарата Иринотекан-Тева рекомендовано профилактическое введение атропина.

Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан-Тева рекомендуется профилактическое назначение противорвогных препаратов.

Гак как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, препарат Иринотекан-Тева нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Следует избегать одновременного назначения ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампииин, карбамазспин, фенобарбитал, феиитоин, зверобой продырявленный) изофермента CYP3A4 из-за изменения фармакокинетики иринотекана. Во время лечения препаратом Иринотекан-Тева и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепция. При приготовлении раствора препарата Иринотекан-Тева и обращении с препаратом, так же, как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора иринотекана или инфузнонного раствора на кож)' сразу же промойте се водой с мылом. При попадании иринотекана или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитогоксических препаратов, принятой в данном стационаре.


Влннппе на способноаъ к управлению гранснортымм средствами и друшмн механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов после введения иринотекана. Применение иринотекана может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и друтми механизмами, а также соблюдать осторожность! фи занятии потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

По 40 мг/2 мл, 100 мг/5 мл во флаконах из темного стекла типа I (Евр. Фарм.) с пробками из бромбутилового каучука и алюминиевыми колпачками, снабженных защитной крышкой из цветного полипропилена; 1 флакон, помещенный в прозрачный поддон из ПВХ, вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При упаковке комплекта №1

000    МЦ «Эллара».

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

По 40 мг/2 мл, 100 мг/5 мл во флаконах из темного стекла типа I (Евр. Фарм.) с пробками из бромбутилового каучука и алюминиевыми колпачками, снабженных защитной крышкой из цветного полипропилена; 1 флакон, помещенный в прозрачный поддон из ПВХ, вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

1    картонная пачка, элементы устройства к инфузионным системам и шприцам для
разведения и введения лекарственных препаратов «Тевадаптор» (Регистрационное удостоверение № ФСЗ 2008/003348): адаптер к флакону; адаптер к шприцу; соединительное устройство; и инструкция по применению устройства с уплотнителем из гофрированного картона коробочного/ или без него в картонной коробке. Контроль первого вскрытия картонной коробки -прозрачная наклейка овальной формы с изображением логотипа При упаковке комплекта №2

000    МЦ «Эллара».

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.

По 40 мг/2 мл, 100 мг/5 мл во флаконах из темного стекла типа I (Евр. Фарм.) с пробками из бромбутилового каучука и алюминиевыми колпачками, снабженных защитной крышкой из цветного полипропилена; 1 флакон, помещенный в прозрачный поддон из ПВХ, вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

 картонная пачка, элементы устройства к инфузионным системам и шприцам для разведения и введения лекарственных препаратов «Тевадаптор» (Регистрационное удостоверение № ФСЗ 2008/003348): адаптер к флакону; адаптер к шприцу; адаптер для введения шприца; и инструкция по применению устройства с уплотнителем из гофрированного картона коробочного/ или без него в картонной коробке. Контроль первого вскрытия картонной коробки -прозрачная наклейка овальной формы с изображением логотипа

Условии хранении

При температуре не выше 30 °С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Список Б.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из ап тек

По рецепту.

Владелец РУ: Тева Фармацевтические Предприятия Лтд.,

5 Базель Ст., а/я 3190, Петах-Тиква 49131, Израиль.
Производство, упаковка и выпуск:

Лемери С.А. де С.В., - -Мартирес де Рио Бланко № 54, Кол. Уичапан, 16030 Мехико Ф.О., Мексика

Упаковщик комплекта: ООО МЦ «Эллара» 601122, Владимирская обл., Петушинский район, г. Покров, ул. Франца Штольверка, Д. 20

Адрес для приема претензий: 119049,

Москва, ул. Шаболовка, 10, стр.1.

тел.: (495) 644 22 34, факс: (495) 644 22 35/36

Адрес дли приема претензий: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, стр.1, тел.: (495) 644 22 34, факс: (495) 644 22 35/36.

Директор по регуляториым вопросам