Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-008056
Дата регистрации: Дата переоформления:	20.04.2022
Дата окончания действия:	01.01.2023
Срок введения в гражданский оборот:	01.01.2023
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД РУС" (ООО "ПРОМОМЕД РУС")
Торговое наименование лекарственного препарата:	СКАЙВИРА
Международное непатентованное или химическое наименование:	Нирматрелвир+Ритонавир

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	300 мг+100 мг	2 года	При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке (пачка картонная)
		10 шт. - банки - пачки картонные (10 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные - пачки картонные (10 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10 шт.) - пачки картонные (100 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2 шт.) - пачки картонные (20 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3 шт.) - пачки картонные (30 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4 шт.) - пачки картонные (40 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5 шт.) - пачки картонные (50 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6 шт.) - пачки картонные (60 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (7 шт.) - пачки картонные (70 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (8 шт.) - пачки картонные (80 шт.) - По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9 шт.) - пачки картонные (90 шт.) - По рецепту 20 шт. - банки - пачки картонные (20 шт.) - По рецепту 40 шт. - банки - пачки картонные (40 шт.) - По рецепту

 

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Акционерное Общество "Биохимик"  (АО "Биохимик")	430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 15А	Россия
2	Производитель (готовой ЛФ)	Акционерное Общество "Биохимик"  (АО "Биохимик")	430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 15А	Россия
3	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Акционерное Общество "Биохимик"  (АО "Биохимик")	430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 15А	Россия
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Акционерное Общество "Биохимик"  (АО "Биохимик")	430030, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Васенко, д. 15А	Россия

 

 

Фармако-терапевтическая группа
противовирусное средство для системного применения, противовирусное средство прямого действия; ингибиторы потеаз

 

Код АТХ	АТХ
J05AE	Ингибиторы ВИЧ-протеаз

 

Торговое наименование:

СКАЙВИРА

 

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Нирматрелвир+Ритонавир

 

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

на одну таблетку:

 

Действующие вещества:

Нирматрелвир 300,0 мг

Ритонавир 100,0 мг

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 143,0 мг

Целлюлоза микрокристаллическая 100,0 мг

Кроскармеллоза натрия 54,0 мг

Повидон 40,0 мг

Коповидон 40,0 мг

Натрия лаурилсульфат 19,0 мг

Натрия стеарилфумарат 8,0 мг

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза 15,625 мг (62,50%)

Титана диоксид (Е171) 7,522 мг (30,09%)

Макрогол (Полиэтиленгликоль) 1,563 мг (6,25%)

Краситель железа оксид желтый (Е172) или

аналогичное готовое пленочное покрытие 0,290 мг (1,16%)

Опадрай® 03F220114 желтый

[Гипромеллоза

Титана диоксид (Е171)

Макрогол (Полиэтиленгликоль)

Краситель железа оксид желтый (Е172)] 25,0 мг

62,50%

30,09%

6,25%

1,16%

 

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, овальные, двояковыпуклые. На поперечном разрезе ядро белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз.

 

Код АТХ:

J05AE

 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

 

Механизм действия

 

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3С-подобной-протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

 

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

 

В комбинированном лекарственном препарате СКАЙВИРА ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

 

Противовирусная активность

 

Противовирусная активность in vitro

 

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями ЕС50 – 61.8 nM и ЕС90 – 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

 

Противовирусная активность in vivo

 

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями ЕС50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (В.1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529) вариантам. Бета (В.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

 

Резистентность

 

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144A1a, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15A1a) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

 

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

 

Фармакокинетика

 

Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

 

Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира. При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

 

Всасывание

 

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Сmax и AUCinf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкгч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Сmax (Тmax) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полу выведения составило 6,1 часа.

 

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Сmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Сmax (Тmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

 

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации Сmax (Тmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

 

Величина максимальной концентрации (Сmax) ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t1/2) составляет 5 часов. При этом величина (Сmax) ритонавира при приеме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t1/2) составляет 5 часов.

 

Влияние пищи на пероральное всасывание

 

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения показателя Сmax и на 1,6% от среднего значения показателя AUClast) по сравнению с приемом препарата натощак.

 

При применении ритонавира во время приема пищи происходит небольшое снижение его биодоступности.

 

Распределение

 

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%.

 

Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

 

Исследования распределения в тканях с 14С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

 

Биотрансформация

 

Исследования in vitro по оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

 

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3А и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром Р450 3А (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

 

Выведение

 

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49,6% и 35,3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир.

 

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиометок было обнаружено кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

 

Особые группы пациентов

 

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

 

Пациенты с нарушением функции почек

 

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (Сmax и AUC) были выше на 30% и 24%, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Сmax был выше на 38%, AUC на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности – выше на 48% и 204% соответственно.

 

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

 

Пациенты с нарушением функции печени

 

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) AUCinf и Сmax нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78% (ДИ 70,65%, 138,12%) и 101,96% (ДИ 74,20%, 140,11%), соответственно.

 

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

 

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

 

Расовые и этнические группы

 

Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

 

Фармакокинетическое взаимодействие

 

CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

 

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В3 и ОСТ 2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, МАТЕ 1, ОСТ 1 и ОАТР1В1 в клинически значимых концентрациях.

 

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

 

Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата СКАЙВИРА

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью)

Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин)

Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин), в связи с невозможностью коррекции дозы нирматрелвира

Беременность или планирование беременности

Период грудного вскармливания

Детский возраст до 18 лет

Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями

Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности

Прием препарата СКАЙВИРА нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом СКАЙВИРА. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:

альфа1-адреноблокаторы – алфузозин;

анальгетики – петидин, пироксикам, пропоксифен,

антиангинальные средства – ранолазин;

противоопухолевые средства – нератиниб, венетоклакс;

антиаритмические средства – амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;

антибиотики – фузидовая кислота, рифампицин;

противосудорожные средства – карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

противоподагрические средства – колхицин;

антигистаминные средства – астемизол, терфенадин;

антипсихотические средства/нейролептики – луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;

производные алкалоидов спорыньи – дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;

стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта – цизаприд;

растительные лекарственные средства – зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);

агенты, модифицирующие липиды:

- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – ловастатин, симвастатин;

- Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов – ломитапид;

Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;

Седативные/снотворные средства – клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам, петидин.

 

Повышение печеночных трансаминаз

Гепатит

Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью)

Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом СКАЙВИРА и в дозировке 100 мг 2 раза сутки)

Совместное применение с препаратами не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания»

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщины детородного возраста

 

Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата СКАЙВИРА. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом СКАЙВИРА.

 

При назначении лекарственного препарата СКАЙВИРА женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

 

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата СКАЙВИРА.

 

Беременность

 

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

 

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

 

Нирматрелвир

 

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

 

Ритонавир

 

Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствуют об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции.

 

Данные исследований на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.

 

Период грудного вскармливания

 

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

 

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияния на выработку молока.

 

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.

 

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом СКАЙВИРА и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

 

Фертильность

 

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.

 

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел «Беременность»).

 

Препарат СКАЙВИРА принимается внутрь независимо от приема пищи.

 

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

 

Применение препарата СКАЙВИРА возможно только под наблюдением врача.

 

 

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

 

по 1 таблетке перорально (внутрь) два раза в сутки (каждые 12 часов).

Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира.

 

Продолжительность курса лечения – 5 суток.

 

Лечение лекарственным препаратом СКАЙВИРА должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

 

Если пациент пропускает назначенное время приема очередной дозы лекарственного препарата, то «пропущенную дозу» препарата необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени приема. Если пациент не принял «пропущенную дозу» в течение 8 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

 

Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжелого лечения.

 

Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.

 

Особые группы пациентов

 

Почечная недостаточность

 

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (рСКФ от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

 

Пациентам со средней (см. раздел «Особые указания» и «Противопоказания») (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) прием препарата противопоказан.

 

Печеночная недостаточность

 

Не требуется корректировки дозы препарата СКАЙВИРА для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.

 

Препарат СКАЙВИРА противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Особые указания» и «Фармакокинетические свойства»).

 

Сопутствующая терапия схемами, содержащими ритонавир или кобицистат

 

Коррекции дозы препарата СКАЙВИРА не требуется. Пациенты с диагнозом вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита С, которые получают препараты, содержащие ритонавир или кобицистат, должны продолжать лечение в соответствии с режимом.

 

Дети

 

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата СКАЙВИРА у детей до 18 лет.

 

Краткое описание профиля безопасности

 

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5,6%), диарея (3,1%), головная боль (1,4%) и рвота (1,1%).

 

Сводная таблица по нежелательным реакциям

 

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

 

Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира

 

Очень

часто Часто Нечасто Редко Очень

редко Частота

неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушение восприятия вкуса (дисгевзия)

Головная боль

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея

Рвота

 

Нежелательные реакции при применении ритонавира

 

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

 

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ, что необходимо учитывать пациентам с ВИЧ при лечении препаратом СКАЙВИРА. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

 

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов.

 

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

 

Сообщалось о развитии перечисленных ниже нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. Перечисленные реакции, их тип, тяжесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5 дневной терапии препаратом СКАЙВИРА и в дозировке 100 мг 2 раза сутки.

 

Таблица 2. Нежелательные реакции при применении ритонавира.

 

Класс систем органов Частота Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения

Нечасто Повышение числа нейтрофилов

Нарушения со стороны иммунной системы Часто Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек

Редко Анафилактические реакции

Эндокринные нарушения Часто Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)

Нечасто Сахарный диабет

Редко Гипергликемия

Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия

Часто Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки

Нарушения со стороны органа зрения Часто Нечеткость зрения

Нарушения со стороны сердца Нечасто Инфаркт миокарда

Нарушения со стороны сосудов Часто Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Фарингит, боль в ротоглотке, кашель

Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения

Часто Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь)

Часто Акне

Редко Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Очень часто Артралгия, боли в спине

Часто Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы (КФК)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)

Нечасто Острая почечная недостаточность

Неизвестно Нефролитиаз

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто Меноррагия

Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Слабость, включая астенический синдром, «приливы», чувство жара

Часто Лихорадка, потеря веса

Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина

Нечасто Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы

 

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

 

Отдельные нежелательные реакции

 

Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

 

Показатели метаболизма

 

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита, что необходимо учитывать при назначении препарата СКАЙВИРА.

 

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

 

Передозировка

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией действующих веществ нирматрелвир и ритонавир.

 

Лечение

 

В случае передозировки препарата СКАЙВИРА лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке препарата СКАЙВИРА не существует.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат СКАЙВИРА является ингибитором фермента CYP3A и может повышать концентрации лекарственных препаратов, чей основной путь метаболизма зависит от цитохрома CYP3A.

 

Лекарственные препараты, которые экстенсивно метаболизируются цитохромом CYP3A и имеют высокий метаболизм при первом прохождении, являются наиболее чувствительными к значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром.

 

Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от цитохрома CYP3A, и повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или угрожающими жизни событиями, противопоказано (см. Таблицу 3).

 

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 → CYP2D6.

 

Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеин (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

 

Ритонавир может индуцировать цитохромы CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию по средствам глюкуронизации и окисления некоторых лекарственных средств, которые метаболизируются этими путями, что может привести к снижению системного воздействия данных лекарственных средств, и уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

 

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию с ним (см. Таблица 3), следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски.

 

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3 А могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и терапевтический эффект препарата СКАЙВИРА.

 

 

 Взаимодействие препарата СКАЙВИРА с другими лекарственными средствами.

(открыть таблицу в новом окне)

 

Особые указания

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

 

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

 

Применение препарата СКАЙВИРА возможно только под наблюдением врача.

 

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. При назначении лекарственного препарата СКАЙВИРА женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

 

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом СКАЙВИРА.

 

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата СКАЙВИРА.

 

Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения лекарственным препаратом СКАЙВИРА.

 

Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

 

Прием препарата СКАЙВИРА, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат СКАЙВИРА, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.

 

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата СКАЙВИРА соответственно.

 

Эти взаимодействия могут привести к:

 

Клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;

Клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата СКАЙВИРА;

Потере терапевтического эффекта препарата СКАЙВИРА и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

 

Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом СКАЙВИРА; во время терапии препаратом СКАЙВИРА следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет по очных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

 

Тяжелая почечная недостаточность

 

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. «Фармакологические свойства»)), применение препарата СКАЙВИРА у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат СКАЙВИРА не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

 

Тяжелая печеночная недостаточность

 

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат СКАЙВИРА не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

 

Гепатотоксичность

 

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата СКАЙВИРА пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

 

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

 

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

 

Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами, не проводилось.

 

Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

 

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

 

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ или пленки ПВХ/ПВДХ, или пленки ОПА/АЛ/ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

 

По 10, 20, 40 таблеток в банку полимерную из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой навинчиваемой с контролем первого вскрытия из полиэтилена низкого давления для лекарственных средств вместе с пакетом осушителем (силикагель) или в банку с барьерной горловиной из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого давления и полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия, вместе с пакетом осушителем (силикагель).

 

Допускается свободное пространство в банке заполнять ватой медицинской гигроскопической.

 

Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

 

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок годности

2 года.

 

Отпускают по рецепту.