Вприв (Vpriv)
Действующее вещество:
Велаглюцераза альфа

Лекарственная форма:  
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав:
На 1 флакон:

Действующее вещество: велаглюцераза альфа 400 ЕД (10 мг)*

Вспомогательные вещества: сахароза 200,00 мг, натрия цитрата дигидрат 51,76 мг, лимонной кислоты моногидрат 5,04 мг, полисорбат-20 0,44 мг,

*1 мг велаглюцеразы альфа соответствует 40 ЕД фермента. 1 ЕД - это такое количество фермента, которое катализирует превращение 1 мкмоль n-нитрофенил-β-D-глюкопиранозида в n-нитрофенол за 1 мин при температуре 37 °С.

Описание:
Лиофилизат

Белый или практически белый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Восстановленный раствор

Бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:
Ферментное средство
АТХ:  
A16AB10   Велаглюцераза альфа

Фармакодинамика:
Болезнь Боше - аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомалыюго фермента бета-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосоматьного фермента вызывает накопление глюкоцереброзида. прежде всего, в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или "клеток Гоше".

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением клеток Гоше в печени, селезенке, костном мозге, костях скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении. Велаглюцераза альфа производится на линии НТ-1080 фибробластов человека по технологии рекомбинантной ДНК.

Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами. 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента бета- глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и, тем самым, оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа, а также уменьшением выраженности гепато- и спленомегалии.

Фармакокинетика:
Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов с болезнью Гоше I типа обоего пола.

В ходе изучения фармакококинетики не зарегистрировано случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Абсорбция

При внутривенном 60-минутном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови быстро повышается в течение первых 20 минут, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается, как правило, через 40-60 минут. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, период полувыведения Т1/2 в среднем составляет от 5 до 12 минут.

Распределение

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются практически пропорционально с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при объеме распределения, который составляет около 10% массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7-7,6 мл/мин/кг) определяется быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе.

Выведение

Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет).

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата на человека на основании результатов общепринятых тестов фармакологической безопасности и хронической токсичности, а также изучения репродукции и эмбриогенеза.

Показания:
ВПРИВ® показан для длительной заместительной терапии пациентов с болезнью Гоше I типа.

Противопоказания:
Тяжелые аллергические реакции на велаглюцеразу альфа или любое вспомогательное вещество.

С осторожностью:
У пациентов, у которых отмечались симптомы гиперчувствительности к велаглюцеразе альфа или к другим препаратам ферментозаместительной терапии.

Беременность и лактация:
Беременность

В настоящее время имеются ограниченные данные о применении препарата ВПРИВ® у беременных женщин. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие велаглюцеразы альфа в период беременности: на эмбриональное/фето-плацентарное или постнатальное развитие, а также процесс родоразрешения. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

При назначении препарата ВПРИВ® беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Грудное вскармливание

Данные о применении препарата женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В период грудного вскармливания препарат рекомендуется применять с осторожностью.

Влияние на фертильность

Исследования на животных не выявили неблагоприятного влияния велаглюцеразы альфа на фертильность.

Применение у женщин с сохраненным детородным потенциалом

У женщин с сохраненным детородным потенциалом, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности и в послеродовом периоде. Следует проводить оценку соотношения польза/риск при планировании беременности у женщин с болезнью Гоше.

Способ применения и дозы:
Только для внутривенных инфузий!

ВПРИВ® следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. Применение препарата в домашних условиях под контролем медицинского сотрудника возможно только у тех пациентов, которым препарат вводили не менее 3 раз при условии хорошей переносимости лечения. При введении велаглюцеразы альфа должна быть доступна надлежащая медицинская помощь, в том числе персонал, имеющий опыт в лечении неотложных состояний. При развитии анафилактической или других острых реакций, необходимо немедленно прекратить инфузию препарата и начать соответствующую терапию (см. раздел "Особые указания").

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

Пациенты с болезнью Гоше I типа, которые получают заместительную терапию имиглюцеразой, могут быть переведены на терапию препаратом ВПРИВ® в той же дозе и с той же частотой применения.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени или почек

Коррекции дозы не требуется у пациентов с нарушениями печени или почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.

У пожилых (старше 65 лет)

Пожилые пациенты могут получать такие же дозы препарата (15-60 ЕД/кг) как и взрослые пациенты (см. раздел "Фармакодинамика").

Применение у детей

20 (21%) из 94 пациентов, которые получали велаглюцеразу альфа в рамках клинических исследований, относились к возрасту детей и подростков (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей не различались (см. раздел "Фармакодинамика").

Способ введения

Продолжительность инфузионного введения - 60 минут. ВПРИВ® необходимо развести, препарат предназначен только для внутривенных инфузий. Содержимое флакона - только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.

Следует соблюдать правила асептики.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата ВПРИВ®

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозой.

2. Требуемое количество флаконов извлекают из холодильника.

- В каждый флакон с дозировкой 400 ЕД/мл прибавляют 4.3 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разведения, осторожно переверните флакон. Не встряхивать. Из каждого флакона с дозировкой 400 ЕД можно извлечь 4,0 мл (100 ЕД/мл) восстановленного раствора препарата.

4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона - раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка опалесцирующим; не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем восстановленного раствора препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно перемешать. Не встряхивать.

Введение препарата следует начать в течение 24 часов после разведения.

Восстановленный и разведенный раствор для инфузий

Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть применен сразу после разведения. Если препарат не введен пациенту сразу после разведения, ответственность за несоблюдение требований к хранению разведенного раствора лежит на потребителе, но срок хранения при соблюдении указанных условий хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Побочные эффекты:
Данные о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) получены в ходе 5 клинических исследований у 94 пациентов в возрасте 4-71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, которые получали велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. 54 пациента не получали ранее ферментозаместительную терапию, а 40 пациентов были переведены с терапии имиглюцеразой на терапию велаглюцеразой альфа.

Наиболее серьезными НЛР у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.

Наиболее частыми НЛР были реакции, связанные с инфузией. Чаще всего регистрировались следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение артериального давления (АД), повышение АД. тошнота, утомляемость/астения, и лихорадка/повышение температуры тела (см. раздел "Особые указания"). Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.

Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с поражением органов и систем органов и в зависимости от частоты возникновения согласно MedDRA: очень часто (≥ 1/10) и часто (≥ 1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности. НЛР, выявленные в пострегистрационном периоде, не относящиеся к интервенционным клиническим исследованиям, выделены "курсивом"

Нарушения со стороны иммунной системы

часто: реакции повышенной чувствительности (включая аллергический дерматит и анафилактические/анафилактоидные реакции)

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль, головокружение

Нарушения со стороны сердца

часто: тахикардия

Нарушения со стороны сосудов

часто: повышение АД, снижение АД, "приливы"

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: одышка

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: боль в животе/боль в верхних отделах живота часто: тошнота

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: сыпь, крапивница, зуд

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: боли в костях, артралгия, боль в спине

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения,

лихорадка/повышение температура тела часто: чувство дискомфорта в груди

Лабораторные и инструментальные данные

часто: увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), положительная реакция на нейтрализующие антитела.

У детей

Профиль безопасности препарата у детей 4-17 лет и у взрослых не различался.

У пожилых (старше 65 лет)

Профиль безопасности препарата у пожилых пациентов не отличался от такового в популяции в целом.

Передозировка:
Случаи передозировки препарата не зарегистрированы. Максимальная доза - 60 ЕД/кг (см. раздел "Особые указания").

Взаимодействие:
Исследования по изучению взаимодействия не проводились.

Особые указания:
Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе симптомы, соответствовавшие анафилаксии, отмечались в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде применения препарата. Большинство реакций гиперчувствительности обычно развивается в течение до 12 часов после инфузии. Наиболее часто отмечаются следующие симптомы гиперчувствительности: тошнота, кожные высыпания, одышка, боль в спине, чувство дискомфорта в грудной клетке (в том числе, чувство "стеснения" грудной клетки), крапивница, артралгия и головная боль.

Реакции, связанные с инфузионным введением

Инфузионная реакция определяется как любая НЛР, развивающаяся в течение 24 часов после начала инфузии велаглюцеразы альфа. У пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях, наиболее часто отмечались именно инфузионные НЛР. Инфузионные реакции часто проявлялись как реакции гиперчувствительности. Из симптомов гиперчувствительности чаще других отмечались: тошнота, кожные высыпания, одышка, боль в спине, чувство дискомфорта в грудной клетке (в том числе, чувство "стеснения" грудной клетки), крапивница, артралгия и головная боль. Симптомы, соответствовавшие анафилаксии, отмечались у пациентов в клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового применения.

Помимо симптомов, ассоциированных с реакциями гиперчувствительности, инфузионные реакции могут проявляться в виде утомляемости, головокружения, лихорадки, повышения АД или кожного зуда.

У пациентов, ранее не получавших препарат, большинство инфузионных реакций развивается в течение первых 6 месяцев терапии.

Профилактика и лечение инфузионных реакций, в том числе реакций гиперчувствительности

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата, применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, и/или глюкокортикостероиды, и/или прекращение введения препарата с последующим повышением продолжительности инфузии. Вследствие риска развития реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксии, при введении велаглюцеразы альфа необходимо наличие медицинской поддержки, в том числе квалифицированного персонала, способного немедленно оказать помощь в экстренных ситуациях. При развитии анафилактических или других острых реакций в клинике и на дому необходимо немедленно прекратить инфузию и начать соответствующую терапию. Пациентам, у которых отмечалось развитие анафилаксии на дому, продолжение лечения должно осуществляться в условиях стационара.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, у которых отмечались симптомы гиперчувствительности к велаглюцеразе альфа или к другим препаратам ферментозаместительной терапии. Проведение премедикации антигистаминными средствами и/или глюкокортикостероидами может предотвращать последующие реакции в тех случаях, в которых требуется симптоматическая терапия.

Иммуногенность

При введении велаглюцеразы альфа антитела могут играть роль в развитии связанных с проводимой терапией реакций. С целью дополнительной оценки данной зависимости, в случае тяжелых инфузионных реакций, а также при отсутствии или утрате эффекта терапии, необходимо обследование пациентов на наличие антител и предоставление этих результатов в компанию-производитель.

В клинических исследованиях у одного из 94 (1%) пациентов выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа; при анализе in vitro было установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе альфа не было обнаружено ни у одного пациента.

Натрий

Пациенты, которым необходимо соблюдать диету с ограничением содержания натрия, должны учитывать, что лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
ВПРИВ® не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 400 ЕД.

Упаковка:
По 400 ЕД велаглюцеразы альфа во флаконы из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 20 мл, укупоренные бутилкаучуковой пробкой, покрытой фторсодержащей смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа "flip-off".

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить флакон в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

Срок годности:
3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту