Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки покрытые оболочкой	2 мг+0.035 мг	5 лет	При температуре не выше 30 град.
		21 шт. - блистеры - пачки картонные-

Фармакотерапевтическая группа

Антиандроген + эстроген

Код ATX G03HB01

Фармакологические свойства Фармакодинамика

Ципротерона ацетат и этинилэстрадиол, входящие в состав препарата Диане-35®, оказывают благоприятный эффект на симптомы гиперандрогении: ципротерона ацетат является конкурентным антагонистом рецепторов андрогенов, подавляет синтез андрогенов в клетках-мишенях и уменьшает их концентрацию в крови посредством антигонадотропного эффекта, который усиливается благодаря этинилэстрадиолу. Этинилэстрадиол также стимулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), благодаря чему снижается концентрация свободных, биологически активных андрогенов в кровяном русле.

На фоне приема препарата Диане-35" снижается усиленная деятельность сальных желез, которая играет важную роль в возникновении угрей и себореи. Через 3-4 месяца терапии это обычно приводит к исчезновению имеющейся сыпи. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает еще раньше. Терапия препаратом Диане-35‘ уменьшает клинические проявления легких форм гирсутизма (в частности повышенный рост волос на лице); однако, эффект от лечения следует ожидать только после нескольких месяцев применения.

Контрацептивное действие препарата Диане-35® основано на взаимодействии нескольких факторов, наиболее важным из которых является подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки. В дополнение к контрацептивному эффекту, комбинация эстроген/прогестаген обладает, при учете возможных нежелательных явлений (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»), рядом положительных свойств:    цикл становится более регулярным, уменьшаются

болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск дефицита железа в организме женщин.

Фармакокинетика

• Ципротерона ацетат

Абсорбция. При приеме внутрь ципротерона ацетат быстро и полностью абсорбируется. После приема внутрь таблеток препарата Диане-35* максимальная концентрация (Стах) ципротерона ацетата в плазме крови, равная 15 нг/мл, достигается через 1,6 часа. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата составляет около 88%. Распределение. Ципротерона ацетат связывается исключительно с альбумином плазмы крови. В свободном виде находится только около 3,5-4 % от общей концентрации препарата в плазме крови. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание ципротерона ацетата белками плазмы. Кажущийся объем распределения составляет 986±437 л.

Метаболизм. Ципротерона ацетат почти полностью метаболизируется. Главный метаболит в плазме крови человека, 15р-гидроксиципротерон ацетат, образуется с участием изофермента CYP3A4 системы цитохром Р450. Скорость клиренса из плазмы крови составляет около 3,6 мл/мин/кг.

Выведение. Уменьшение концентрации ципротерона ацетата в плазме крови происходит в две фазы, которые характеризуются периодом полу выведения около 0,8 часа и около 2,3 дней, соответственно. Некоторая часть дозы выводится в неизмененном виде. Большая часть дозы экскретируется в виде метаболитов почками и через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) в соотношении 3:7. Метаболиты из плазмы крови элиминируются с периодом полувыведения около 1,7 суток.

Равновесная концентрация. На фармакокинетику ципротерона ацетата не влияет концентрация ГСПГ в плазме крови. При ежедневном приеме препарата концентрация вещества в плазме крови увеличивается примерно в 2,5 раза, достигая равновесной концентрации во второй половине цикла приема препарата.

Курение не оказывает влияния на фармакокинетику ципротерона ацетата.

• Этинилэстрадиол

Абсорбция. После приёма внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация (Стах) в плазме крови, равная примерно 80 пг/мл, достигается за 1,7 ч. Во время всасывания и «первичного прохождения» через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45% при высокой межиндивидуальной вариабельности от 20 до 65
Распределение. Этинилэстрадиол практически полностью (приблизительно 98%), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует повышение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся объем распределения эти ни л эстрадно ла составляет 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой тонкой кишки, так и в печени. Первичный метаболизм этинилэстрадиола осуществляется посредством ароматического гидроксилирования. При этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 5 мл/мин/кг.

Выведение. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер: первая фаза характеризуется периодом полувыведения 1-2 часа, вторая — около 20 часов. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через ЖКТ в соотношении 4:6 с периодом полувыведения около 24 ч.

Равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла приема препарата, когда концентрация этинилэстрадиола в плазме крови повышается на 30-40 % по сравнению с применением разовой дозы.

Показания к применению

Лечение андрогензависимых форм акне средней степени тяжести и тяжелой степени (с себореей или без себореи) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.

Для лечения акне препарат Диане-35® следует применять только при неэффективности местной терапии или применения системных антибиотиков.

Так как препарат обладает контрацептивным эффектом, он не должен применяться в сочетании с другими гормональными контрацептивными средствами.

Противопоказания

Препарат Диане-35к противопоказан при наличии какого-либо из заболеваний/состояний/факторов риска, перечисленных ниже:
- Тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения - в настоящее время или в анамнезе.

- Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе.

- Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

- Мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе.

- Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями.

- Наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (например, дислипопротеинемия тяжелой степени) (см. раздел «Особые указания»).

- Неконтролируемая артериальная гипертензия.

- Панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе.

- Тяжелые заболевания печени (включая нарушения экскреторной системы, такие как синдромы Дубина-Джонсона и Ротора) до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму.

- Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.

- Выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в том числе половых органов или молочной железы) или подозрение на них.

- Кровотечение из половых путей неясной этиологии.

- Курение в возрасте 35 лет и старше.

- Наличие в анамнезе во время предшествующих беременностей идиопатической желтухи и/или сильного зуда, связанного с холестазом; отосклероза с ухудшением слуха; герпеса.

- Серповидно-клеточная анемия.

- Совместное применение с другими гормональными контрацептивами.

- Беременность или подозрение на нее.

- Период грудного вскармливания.
- Повышенная чувствительность к ципротерону и/или этинилэстрадиолу, или к любому из вспомогательных веществ препарата Диане-35®.

- Непереносимость лактозы, сахарозы, дефицит лактазы, сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), содержащими омбитасвир, паритапревир, дасабувир или комбинацию этих веществ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препарат Диане-35R не предназначен для применения у мужчин.

Если какие-либо из этих заболеваний/состояний/факторов риска появляются впервые на фоне приема препарата Диане-35'®, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Если какие-либо из заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу в каждом индивидуальном случае:

• Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение; тромбозы; инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте менее 50 лет у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные заболевания клапанов сердца.

• Другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; флебит поверхностных вен.

• Г ипертриглицеридемия.

• Заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени.

• Заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, заболевания желчного пузыря, порфирия, хорея Сиденгама).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Диане-35R противопоказан во время беременности.
Если беременность выявляется во время приема препарата Диане-35®, прием препарата должен быть немедленно прекращен. Обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска пороков развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, или при случайном приёме препаратов, содержащих половые гормоны, в ранние сроки беременности.

Ципротерона ацетат проникает в грудное молоко, поэтому применение препарата Диане-35 * противопоказано в период грудного вскармливания. Около 0,2 % от полученной матерью суточной дозы ципротерона ацетата попадает с молоком ребенку, находящемуся на грудном вскармливании, что соответствует дозе около 1 мкг/кг. 0,02 % от полученной матерью суточной дозы этинилэстрадиола может попадать с молоком ребенку, находящемуся на грудном вскармливании.

Способ применения и дозы

Препарат Диане-35н не следует применять только с целью контрацепции. С целью контрацепции препарат можно применять только у женщин с андрогензависимыми заболеваниями (с акне с себореей или без себореи; и/или гирсутизмом).

Для достижения терапевтического эффекта и обеспечения необходимой контрацепции препарат Диане-35R следует принимать регулярно. Если до начала приема препарата Диане-35к применялся какой-либо гормональный контрацептивный препарат, его прием должен быть прекращен. Режим дозирования препарата Диане-35& совпадает с режимом дозирования большинства комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). Таким образом, на прием препарата Диане-35® распространяются правила приема других КОК. Нерегулярный прием препарата Диане-35® может приводить к ациклическим кровотечениям, снижению терапевтического эффекта и контрацептивной эффективности. При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет примерно 1.

Календарная упаковка препарата Диане-35® содержит 21 таблетку. Таблетки препарата Диане-35® следует принимать внутрь по одной каждый день в течение 21 дня примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Каждую таблетку необходимо принимать в соответствующий день недели, указанный на упаковке, следуя стрелкам. Прием таблеток из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно имеет место кровотечение
«отмены». Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Диане-3

• При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием препарата Диане-35* начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Действие препарата Диане-35® начнется сразу после приема первой таблетки, при этом нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных методов.

Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

• При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Диане-35" на следующий день после приема последней активной (содержащей гормоны) таблетки из текущей упаковки КОК (т.е., без перерыва в приеме). Также можно начинать прием позже, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Начинать прием препарата Диане-35® следует после обычного перерыва в приеме активных таблеток в случае перехода с контрацептивных препаратов с пролонгированным режимом применения. Приём препарата Диане-35к следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

• При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантат) или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с «мини-пили» на препарат Диане-35к можно в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во
всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

• После аборта (в том числе самопроизвольного) в первом триместре беременности Начинать прием препарата можно немедленно. При соблюдении этого условия дополнительной контрацепции не требуется.

• После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности (в том числе самопроизвольного) во втором триместре

Начинать прием препарата рекомендуется на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во втором триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт имел место до начала приема препарата Диане-35®, необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может снижаться. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем выше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• Прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней.

•    7 дней непрерывного приема таблеток требуется для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно, если опоздание в приеме таблеток превышает 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки - более 36 часов), в зависимости от недели, когда пропущена таблетка, необходимо:

• Первая неделя приема препарата Принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку необходимо принять в обычное время. В течение последующих 7 дней дополнительно (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учесть возможность наступления беременности.

• Вторая неделя приема препарата

Принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку необходимо принять в обычное время. Если женщина принимала таблетки правильно в течение предшествующих 7 дней, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение последующих 7 дней.

• Третья неделя приема препарата

Риск снижения контрацептивной надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. В этом случае необходимо придерживаться следующих алгоритмов:

- если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. При приеме пропущенных таблеток руководствуйтесь пунктами 1 или 2.

- если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, таблетки принимались неправильно, то в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) и в этом случае следует руководствоваться пунктом 1 для приема пропущенных таблеток.

1. Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать сразу же без обычного 7-дневного перерыва. Кровотечение «отмены» маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться «мажущие» выделения и/или «прорывные» кровотечения в дни приема препарата.

2. Можно также прервать прием таблеток из текущей упаковки, сделать перерыв на 7 или менее дней (включая дни пропуска таблеток), после чего начинать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, а во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения «отмены», необходимо исключить беременность.
Допускается принимать не более двух таблеток в один день.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции.

Если в течение 3-4 часов после приема таблеток отмечается рвота или диарея, в зависимости от недели приема препарата следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток, указанные выше. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, дополнительную таблетку следует принять из другой упаковки.

Длительность применения

Продолжительность приема препарата Диане-35® для лечения андрогензависимых заболеваний (таких как акне, себорея, гирсутизм) зависит от тяжести симптомов андрогенизации и ответа на лечение. В основном лечение проводится в течение нескольких месяцев. Время до облегчения сихмптомов заболевания составляет не менее трех месяцев. Ответ на лечение угревой сыпи и себореи обычно происходит быстрее ответа на лечение гирсутизма. Потребность в продолжении лечения должна оцениваться периодически лечащим врачом.

В случае неэффективности или недостаточного эффекта от проводимой терапии:

- при тяжелой степени акне или себореи в течение не менее 6 месяцев или

- при гирсутизме в течение не менее 12 месяцев следует пересмотреть терапевтический подход.

В случае рецидива симптомов заболевания через несколько недель или месяцев после прекращения приема таблеток, лечение препаратом Диане-35® может быть возобновлено. В случае возобновления приема препарата (после четырехнедельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск венозной тромбоэмболии (см. также разделы «Особые указания» и «С осторожностью»).

Прекращение приема препарата Диане-35®

Прием препарата Диане-35® можно прекратить в любое время. Если женщина не планирует беременность, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата Диане-35® и подождать естественного менструального кровотечения.
Дополнительная информация для некоторых групп пациенток

У девочек-подростков

Препарат Диане-35® показан только после наступления менархе (установления менструального цикла).

Пациентки в постменопаузе

Не применимо. Препарат Диане-35® не показан после наступления менопаузы. Пациентки с нарушениями функции печени

Препарат Диане-35* противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму (см. также раздел «Противопоказания»).

Пациентки с нарушениями функции почек

Препарат Диане-35® специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не дают основания для коррекции режима дозирования у таких пациенток.
Побочное действие

Наиболее часто описываемыми нежелательными явлениями на фоне приема препарата Диане-35® являются тошнота, боль в животе, повышение массы тела, головная боль, снижение настроения, изменение настроения, боль в молочных железах, нагрубание молочных желез. Они встречаются у > 1 % пациенток.

Существует повышенный риск тромбоэмболии (см. раздел «Особые указания»). Побочные явления, о которых сообщалось при приеме препарата Диане-35®, но связь которых с приемом препарата не подтверждена и не опровергнута.
Система  органов  (MedDRA)    Часто (>1/100 до <1/10)    Нечасто (>1/1000 до <1/100)    Редко (>1/10000 до <1/1000)    Частота  неизвестна
Нарушения со стороны органа зрения            непереносимость контактных линз    
Нарушения со  стороны  желудочно-  кишечного  тракта    тошнота, боль в животе    рвота, диарея        
Нарушения со  стороны  иммунной            реакции 
системы                
Общие  расстройства    увелич